Жмеринський ліцей №6 розпочав своє існування як початкова школа №33 станції Жмеринка. Приміщення школи знаходилось у двох кілометрах від станції, по вул. Тартацькій №49. Це була школа з російською мовою навчання.
Необхідність відкриття школи в південн-західній частині міста була продиктована виникненням робітничого селища вагоноремонтного заводу.
Початкова школа №33 існувала з 1951 по 1957 рр.
Першою завідуючою школи була Касянчук Ганна Арсентіївна. У перший рік функціонування школи в ній працювало всього 5 учителів.
1952р. завідуючою було призначено Зоріну О.Й.
У 1957 році, через 6 років після заснування, початкова школа №33 була реорганізована у семирічну і переведена у нове приміщення (нині це робітничий гуртжиток підприємства "Експрес"). На посаду директора семирічної школи була призначена вчителька російської мови та літератури Баранова Н.Л.
На початок 1957-1958 навчального року новоорганізована семирічна школа №33 нарахувала 11 класів загальною кількість 400 учнів. Чисельність педколективу складала 17 осіб.
1 вересня 1976 року було урочисте відкриття нового приміщення сучасної загальгоосвітньої школи І-ІІІ ступенів.
Діяльність педагогічного колективу школи відома далеко за межами міста Жмеринки. У свій час на базі школи успішно проводилися всесоюзні експерименти по навчанню дітей - шестирічок (учителька Могильна В.Г.); навчання дітей із затримкою у розумово-психічному розвитку (клас вирівнювання, учителька Лященко-Лебединська Л.В.); вивчення курсу і "Етика і психологія сімейного життя " (учителька Адаєва О.І.). Матеріали з досвіду роботи педколективу з військово-патріотичного виховання експонувалися на Виставці досягнень у м.Києві.
У 2000-2003 роках у школі проводився експеримент по вивченню нововведеного курсу основи безпеки життєдіяльності дітей (учителі Гуменюк З.Г., Найдьонова Н.І., Довгань П.Й.).